Negli anni passati molte terapie utilizzate per la cura dei tumori sono state messe a punto grazie a studi empirici derivati da ampi trials clinici. L'uso continuativo di questi protocolli terapeutici standardizzati per ogni tipo di tumore ha un evidente limite concettuale: non tiene conto del fatto, oramai ampiamente dimostrato da centinaia di lavori pubblicati in letteratura, che ogni tumore è diverso dall'altro dal punto di vista molecolare, essendo causato (e quindi recando) una combinazione pressoché unica di alterazioni genetiche.

Quindi, se vogliamo contrastare con efficacia un tumore dobbiamo colpire uno o più target molecolari in combinazioni differenti e, di conseguenza, non possiamo pretendere di farlo sempre con lo stesso agente terapeutico. Ciò nonostante, si è cercato nel tempo di mettere a punto diverse combinazioni di farmaci (cocktail) le quali hanno mostrato, sempre in studi clinici in cui i vari tipi di tumore venivano stratificati, efficacia differente a seconda della sotto-stratificazione.

Questo approccio empirico può essere visto come una forma primitiva di terapia mirata, dal momento che le sotto-stratificazioni riflettono in definitiva un assetto molecolare specifico e quindi la terapia viene effettuata sulla base di un assetto genetico ancor prima che sulla base del tessuto d'origine del tumore. Infatti una delle sfide nello sviluppo dei nuovi test molecolari basati sulla firma genetica è proprio quella di classificare i tumori non più sulla base dell'organo o del tessuto di provenienza, ma sulla base del pathway biochimico alterato, informazione molto più utile ai fini di una terapia mirata su un target molecolare. Già oggi questo comincia ad essere realizzato quando ad esempio vengono stratificati i tumori della mammella in ER positivi ed ER negativi, e sulla base di questa classificazione vengono pianificate terapie differenti. Il motivo per cui ciò non viene fatto per tutti i tipi di tumore è che fino ad oggi non si disponeva di un sistema per misurare in un modo semplice quantitativo e su larga scala quale pathway biochimico fosse alterato per cui per diversi tipi di tumore si ignora completamente quale sia la serie di eventi genetici che guidano la trasformazione cellulare. Oggi, proprio grazie allo studio della firma genetica, è possibile analizzare i pattern di espressione genica: è quindi disponibile uno strumento che consentirà di superare l'ostacolo e sviluppare test predittivi di nuova generazione, basati appunto sui profili di espressione genica.

Ad esempio è stato già dimostrato che in linee cellulari opportunamente manipolate per esprimere il fenotipo tumorale è possibile ottenere delle firme genetiche specifiche per le vie biochimiche governate dall'oncogene RAS, dall'oncogene MYC ecc. Approcci integrati sono allo studio: ad esempio è stato dimostrato che è possibile selezionare utilizzando le classiche tecniche immunoistochimiche tumori della mammella che esprimono l'oncosoppressore PTEN a bassi livelli e correlare questo fenotipo “PTEN-low” ad uno specifico pattern di espressione genica: questi studi hanno dimostrato che la firma genetica basata sullo studio dei pattern di espressione genica è molto più sensibile rispetto alle tecniche immunoistochimiche dal momento che sono in grado di individuare anche quei tumori in cui è alterato il pattern di PTEN ma nei quali il livello della proteina PTEN non è così basso da essere classificato come PTNE-low con l'immunoistochimica.

Lo sviluppo di nuovi biomarcatori predittivi è un iter medico-scientifico estremamente laborioso ed a volte frustrante: i marcatori basati sulla conoscenza spesso risultano inutilizzabili per il semplice fatto che le conoscenze sono ancora poche rispetto alla complessa serie di eventi che governa l'insorgenza e lo sviluppo di un tumore, un processo biologico in cui sono coinvolte centinaia o migliaia di variabili. D'altro canto, l'approccio di “forza bruta” rappresentato dallo sviluppo delle firme genetiche (o studio dei pattern di espressione genica) si sta rivelando molto promettente, dal momento che bypassa completamente alcuni passaggi concettuali e si concentra sul fotografare quello che accade in un dato momento nel tessuto tumorale. L'incontro di questi due approcci offre oggi prospettive di grande interesse nello sviluppo di marcatori predittivi efficaci per mettere in atto terapie mirate tumore-specifiche e paziente-specifiche. Ad oggi sono disponibili (negli Stati Uniti) due pannelli di espressione genica per il tumore della mammella: uno di 16 geni (Oncotype DX, Genomic Healt), l'altro di 70 geni (MammaPrint, Agendia); altri pannelli sono allo studio. Si tratta dei primi esempi di farmacogenomica, cioè di pianificazione di strategie terapeutiche basate sul genotipo espresso dal tumore.

Costi e benefici. L'uso di un approccio che studia nel contempo diverse alterazioni genetiche è senz'altro più informativo rispetto allo studio di singole molecole e singole alterazioni: per questi motivi sia la comunità scientifica che le autorità internazionali, come ad esempio l'FDA, guardano con grande interesse agli sviluppi di queste tecnologie, che, però, restano ancora scarsamente utilizzate. Ciò è dovuto principalmente al fatto che la tecnologia dei microarray è relativamente giovane, poco conosciuta in ambito clinico e perfettibile anche dal punto di vista della ripetibilità dei risultati e della strumentazione che deve ancora raggiungere livelli di diffusibilità commerciale sul territorio. Inoltre, gli studi di validazione dei profili di espressione genica sono ad oggi in gran parte retrospettivi (e quindi non particolarmente graditi alla comunità medica, che preferisce basarsi su studi prospettici).

Per alcuni pattern di espressione genica sono ad oggi in corso studi prospettici di una certa portata: lo studio TAILORx per la validazione dell'Oncotype DX e lo studio MINDCAT per la validazione del MammaPrint, ma i primi risultati dovrebbero arrivare solo nel 2010. Nel frattempo sarebbe già importante stabilire dei criteri e delle linee guida per lo sviluppo di questi nuovi test e sui criteri per la loro validazione, cosa che l'FDA ha fatto, ma non altrettanto si può dire, ad oggi per l'EMA (l'Agenzia Europea per i farmaci).

Il crescente interesse dell'FDA per questi nuovi test è indice dell'effettivo interesse nei confronti di una nuova tecnologia che potenzialmente in grado di portare grandi benefici in campo oncologico, oltre che un risparmio per la spesa sanitaria. I benefici sono stati già chiariti in termini di possibilità di pianificare strategie terapeutiche mirate che minimizzano gli effetti avversi ed ottimizzano i risultati. Inoltre la firma genetica garantisce benefici anche dal punto di vista squisitamente tecnico: ampi studi hanno infatti evidenziato che la variabilità inter-laboratorio nella determinazione con tecniche immunoistochimiche dello status del recettore degli estrogeni in tumori della mammella è molto ampia, con una percentuale di falsi negativi che va dal 30 al 60%, mentre le percentuali di concordanza inter-laboratorio negli studi sui microarray sono estremamente elevate. Per quanto riguarda la spesa sanitaria, queste tecniche sono senz'altro molto meno economiche rispetto allo studio dei classici marcatori tumorali. Tuttavia, consentono di risparmiare in termini di terapie non efficaci (e quindi di ospedalizzazioni, nuovi trattamenti, recidive ecc): assicurando quindi benefici sia in termini di salute pubblica che di spesa sanitaria.

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per citare questa rassegna:
Buonsanti G. (2008) I biomarcatori tumorali, [http://www.biomedit.it/speciali/marcatoritumorali]