Le grandi potenzialità offerte dalla tecnologia, in particolar modo da quella dei microarray, consentono oggi di effettuare un'analisi simultanea di migliaia di geni o di trascritti genici in vari tipi di tumore. Ciò ha consentito di individuare dei profili di espressione genica tumore specifici, che vengono chiamati “firma genetica” del tumore.

Gli approcci genetici allo studio dei tumori che sono stati utilizzati finora (e che continuano ad essere utilizzati) possono essere definiti approcci knowledge-driven, cioè guidati dalla conoscenza: si utilizzano le conoscenze acquisite nel campo dell'oncologia molecolare per utilizzare un antigene proteico, un enzima, un RNA messaggero o un gene come marcatore tumorale prognostico, predittivo o farmacodinamico. Un approccio di nuova concezione, reso possibile grazie ai microarray, è quello “data-driven”, cioè guidato dai dati, in cui un'analisi ad ampio spettro dei pattern di espressione genica viene realizzata e correlata a determinati tumori o a determinate caratteristiche biologiche di una sottostratificazione dello stesso tumore (es. invasività).

Uno svantaggio dell'approccio “data-driven” rispetto a quello “knowledge-driven” è rappresentato dal fatto che le alterazioni genetiche vengono considerate tutte alla stessa stregua, senza possibilità di distinguere le alterazioni effettivamente funzionali per lo sviluppo e la progressione del tumore dal “rumore di fondo”. Il rovescio di questa stessa medaglia è dato dal fatto che, con questo approccio, non si introducono bias, cioè pregiudiziali, nel senso che fotografa una situazione genetica nel suo complesso, senza concentrarsi su geni noti e tralasciare geni che, sebbene non ancora noti perché non ancora studiati, risultano svolgere un ruolo importante nel conferire al tumore quelle caratteristiche oggetto dello studio (sviluppo, invasività, angiogenesi, risposta ad un dato agente terapeutico ecc.). Un altro motivo che rende particolarmente interessante l'approccio data-driven è la possibilità di fotografare l'assetto genetico funzionale del tumore, ignorando ad esempio la presenza di trascritti presenti ma inattivi in quanto recanti mutazioni puntiformi. Ad esempio, se un fattore di trascrizione è noto per avere un effetto nello sviluppo e progressione di un tumore, quel fattore di trascrizione sarà incluso in uno studio knowledge-driven. Tuttavia il gene per questo fattore di trascrizione potrebbe recare mutazioni puntiformi che diminuiscono o annullano la funzionalità del fattore di trascrizione stesso, il cui trascritto è comunque presente nelle quantità attese nella cellula. In questo caso durante una analisi knowledge-driven, la presenza di questo fattore di trascrizione verrà presa in considerazione; al contrario, l'analisi data-driven non considererà il fattore di trascrizione che, mutato, determina l'alterazione quantitativa o qualitativa di tutti i trascritti a valle. In questo caso l'approccio data-driven si rivela essere più “funzionale” rispetto a quello knowledge-driven. Ad esempio, un pannello di 16 geni utilizzati per la firma genetica del tumore della mammella ed ottenuto grazie a studi knowledge-driven include il gene (ESR1) per il recettore-alfa degli estrogeni (ER-alfa, un fattore di trascrizione espresso in molti tumori della mammella), mentre un pannello di 70 geni messo a punto sempre per il tumore della mammella ma a partire da studi data-driven non include il gene ESR1 ma tutta una serie di trascritti a valle di ESR1: in questo modo viene studiato l'effetto complessivo dell'azione di quel determinato fattore di trascrizione su tutti i geni a valle piuttosto che il fattore di trascrizione di per sé.

Una interessante linea di sviluppo che unisce l'approccio data-driven a quello knowledge-driven è rappresenta dal percorso inverso rispetto a quello descritto finora, nel quale era prevista in prima istanza l'analisi del pattern di espressione genica del tumore: è infatti possibile stabilire prima di tutto quale sia il pattern di espressione genica corrispondente ad una determinata e nota perturbazione di una via biochimica in un dato tipo di tumore (ad esempio, si stabilisce che tumori della mammella recanti alterazioni in certi specifici oncogeni o geni oncosoppressori hanno una determinata firma genetica). Successivamente si utilizza quella firma genetica per risalire a quale pathway biochimico è alterato in un determinato campione tumorale di un paziente. Questa strategia consente di classificare quindi il tumore sulla base del pathway biochimico alterato piuttosto che sulla base dell'organo o del tessuto di provenienza. A questo punto è possibile pianificare una terapia mirata per quello specifico pathway biochimico alterato. Utilizzando questo approccio è stato ad esempio scoperto che la firma genetica ottenuta in tumori sottoposti a trattamento con ripamicina (che inibisce mTOR, una proteina del pathway di PTEN), è sovrapponibile a quella ottenuta in pazienti con leucemia linfatica acuta sensibili ai glucocorticoidi: infatti, quando testata, la ripamicina si è rivelata in grado di indurre sensibilità al trattamento con glucocorticoidi in pazienti con leucemia linfatica acuta. Ancora: come è noto meno del 35% dei tumori della mammella che esprimono ERBB2 rispondono al trattamento con transuzumab da solo; alcuni studi hanno dimostrato che il fattore che determina se un tumore ERBB2 risponderà al solo transuzumab è dato dalla presenza dell'oncosoppressore PTEN intatto (nel senso che solo i tumori che hanno PTEN intatto rispondono al solo transuzumab). Ora, dal momento che il pattern di espressione genica associato alla perdita di funzione di PTEN è noto, sarà possibile analizzare i tumori della mammella e, a seconda della loro firma genetica relativa allo status di PTEN, decidere la strategia terapeutica.

........................................................................................................................
per citare questa rassegna:
Buonsanti G. (2008) I biomarcatori tumorali, [http://www.biomedit.it/speciali/marcatoritumorali]