Farmacogenomica degli oppioidi.
Polimorfismi recettoriali, metabolismo e trasportatori

D. Sanna (*)
* Dirigente Medico di Anestesia e Rianimazione I livello ASL 2 di Olbia (OT), Italy

E’ noto a tutti coloro che si occupano di terapia del dolore che ciascun paziente risponde in maniera personalizzata e differenziata a specifici oppioidi, cosicché la concentrazione analgesica minima efficace ed utile ad ottenere un effetto antinocicettivo accettabile richiede spesso dei tentativi.

Per spiegare questo fenomeno biologico sono stati proposti molti fattori, compresi quelli ambientali, psicologici e genetici. Negli ultimi anni una crescente attenzione è stata posta alla variabilità genetica inter-individuale presente in geni coinvolti nel sistema oppioide (OPRM1, UGT2B, ABCB1/MRD-1, COMT, CYP450 e più specificamente CYP2D6). I fattori genetici che influiscono sull’azione degli oppioidi nell’uomo possono essere distinti in fattori di farmacocinetica (enzimi coinvolti nel metabolismo e quelli connessi al trasporto) e fattori di farmacodinamica (fattori recettoriali e fattori connessi con il segnaling).^(1--2)

Le recenti scoperte nella tecnologia molecolare hanno consentito di individuare le variazioni genetiche più comuni che possono servire da marcatori stabili della gravità dei sintomi, della prognosi e dell’outcome dei pazienti.⁽³⁾ E’ razionale quindi pensare che una resistenza agli oppioidi sia dovuta ad alterazioni recettoriali; vi sono notevoli evidenze che il polimorfismo recettoriale sia responsabile in buona parte della variabilità interindividuale agli oppioidi.⁽⁴⁾

Recettori oppioidi µ
Il recettore oppioide µ (detto MOR, codificato dal gene OPRM1) è il primo sito target dei farmaci oppioidi. Sono state individuate circa 100 varianti del gene OPRM1⁽⁵⁾, con più di 20 differenti scambi aminoacidici e con una frequenza di polimorfismo intorno all’1% della popolazione.⁽⁶⁾ Il più comune polimorfismo del singolo nucleotide (SNP) individuato è chiamato A118G (frequenza allelica tra il 2-48%, in rapporto all’etnia), in cui si verifica una sostituzione di asparagina con aspartato in posizione 40 a causa dello scambio di un nucleotide adenosina (A) con guanina (G) nell’esone 1 in posizione 118 (da cui la terminologia con cui questo polimorfismo viene chiamato: OPRM1:C118>G). Gli omozigoti senza la mutazione sono indicati con la sigla 118AA, gli eterozigoti per la mutazione 118AG, ed infine gli omozigoti mutati 118GG.⁽⁷⁾ Questo particolare SNP è stato visto essere associato ad un alterazione del legame con beta-endorfine al MOR⁽⁸⁾, ottenendo così un aumento della vulnerabilità all’abuso di sostanze⁽⁹⁾ ed una ridotta potenza oppioide⁽¹⁰⁾. La riduzione della potenza degli oppioidi è stata osservata per l’analgesia, per la costrizione pupillare e per la respirazione. Per quanto riguarda l’analgesia esisterebbe una relazione lineare tra il numero di alleli alterati e la riduzione della potenza.⁽¹¹⁾ Questo è il fenomeno alla base di una maggior richiesta di morfina da parte di pazienti oncologici in omozigosi 118GG; la stessa correlazione non si verifica per quanto concerne gli effetti respiratori.⁽¹⁰⁾ Dal punto di vista clinico tutto ciò comporta alcune osservazioni: nei pazienti omozigoti (sia 118AA che 118GG) sia il dolore che il sistema respiratorio mostrano la stessa sensibilità agli oppioidi. Nei soggetti eterozigoti invece è necessaria una più elevata dose di oppioidi per raggiungere lo stesso pain-relief ⁽⁹⁾ ma allo stesso tempo la sensibilità alla depressione respiratoria non risulta ridotta.⁽¹⁰⁾ I soggetti eterozigoti quindi presentano un rischio molto più elevato di depressione respiratoria quando trattati con oppioidi. Dati differenti vengono riportati in altri lavori scientifici soprattutto in relazione agli effetti collaterali: lo scambio di base aminoacidica determinerebbe una riduzione dell’effetto di costrizione pupillare da parte della morfina-6-glucuronide⁽¹²⁾; nei portatori del polimorfismo il levometadone avrebbe una più bassa potenza miotica (1,74 volte) rispetto ai soggetti che non presentano l’allele.⁽¹³⁾ Nei soggetti omozigoti per il polimorfismo sarebbero necessarie dosi di alfentanyl da due a quattro volte superiori rispetto ai soggetti wildtype e da 10 a 12 volte superiori per produrre la medesima depressione respiratoria.⁽¹⁰⁾ Alcuni studi clinici confermano che pazienti con recettori wildtype sono maggiormente esposti alla tossicità da oppioidi, ed in particolare ad effetti collaterali di tipo centrale, mentre i portatori dell’allele G sembra siano protetti da tali effetti, come anche da nausea e vomito.^(14-15)

Risulta molto difficile progettare un oppioide di sintesi che possa fornire una potente analgesia senza indurre depressione respiratoria. La letteratura suggerisce due potenti analgesici che producono meno depressione respiratoria rispetto agli altri (come morfina e fentanyl): essi sono rappresentati dalla morfina-6-glucuronide (M6G) nominata per la prima volta nel 1950, e la buprenorfina introdotta nella pratica clinica dal 1979.^(16-17) In particolare la buprenorfina, utilizzata per alleviare il dolore cronico e per il trattamento della dipendenza da oppioidi^(18-19) è un agonista parziale dei recettori µ e quindi mostra un comportamento farmacologico distinto dagli agonisti completi come morfina e fentanyl. La buprenorfina mostra un effetto tetto per la depressione respiratoria oltre la dose nella quale non è ancora raggiunto un effetto tetto per l’analgesia.⁽¹⁵⁾ Questo indica un effetto respiratorio limitato ed un aumento del margine di sicurezza; inoltre la terapia cronica con buprenorfina ha dimostrato un più elevato indice terapeutico se comparata con fentanyl.⁽²⁰⁾ A prescindere da tutte queste osservazioni vi sono stati diversi casi di depressione respiratoria severa associata a buprenorfina in condizioni di sovradosaggio⁽²¹⁾; la combinazione di questa con sedativi può mettere a serio rischio la vita del paziente.⁽²²⁾ Non possiamo in assoluto affermare che da questo punto di vista la buprenorfina sia differente dagli altri oppioidi agonisti completi.
La gravità della depressione respiratoria indotta da oppioidi trova spesso la sua risoluzione nell’utilizzo clinico del naloxone, che, come è noto determina anche una interruzione dell’analgesia raggiunta. Vi sono lavori sperimentali che spingono per la ricerca di molecole antagoniste che riducano e contrastino la depressione respiratoria senza modificare il livello analgesico raggiunto. Il gruppo di Richter ha scoperto una molecola, il BIMU8, agonista dei recettori 5HT4a della serotonina. Questi recettori sono espressi sui neuroni del pre-Bötzinger Complex e la loro selettività (espressione sui neuroni respiratori ma non su quelli del dolore) permette di proteggere l’attività respiratoria.⁽²³⁾ Infatti il trattamento di ratti con BIMU8 andati incontro a depressione respiratoria indotta da fentanyl⁽²²⁾ permette di ripristinare l’attività respiratoria senza intaccare l’analgesia. Altri agonisti per differenti tipi di recettori per la serotonina non sono capaci di ottenere questo effetto.^(24-25)

Metabolismo degli oppioidi
Tutti i farmaci oppioidi sono metabolizzati prevalentemente dal citocromo P450 e in una minore percentuale dalla UDP-glucuronosiltransferasi (UGTs).⁽²⁾ Sebbene il CYP3A4 sia maggiormente coinvolto nel metabolismo di molti oppioidi, il ruolo dell’enzima altamente polimorfico CYP2D6 è di interesse per il metabolismo di alcuni oppioidi quali codeina, diidrocodeina, ossicodone, idrocodone e tramadolo a causa della formazione di metaboliti idrossili più potenti (morfina, diidromorfina, ossimorfone, e idromorfone) che sono circa 30 volte più affini al recettore µ.⁽²⁶⁾

Sono state identificate 100 varianti alleliche del gene CYP2D6, di cui la 3 e la 8 sono non-funzionali, la 9, la 10 e la 41 hanno un’attività ridotta, e la 1, la 2, e la 35, se duplicate, possono dare origine ad enorme aumento dell’espressione funzionale enzimatica.⁽²⁷⁾ Le differenti combinazioni alleliche determinano diversi fenotipi: 2 alleli non funzionali = poor metabolizer (PM); almeno un allele a funzionalità ridotta = intermediate metabolizer (IM); almeno uno funzionale = extensive metabolizer (EM); coppie di alleli funzionali o di alleli con mutazioni nella regione promoter = ultrarapid metabolizer (UM).^(2-26)

Anche il CYP2B6 è un gene altamente polimorfico, con 50 varianti alleliche ben definite.⁽²⁶⁾ Le varianti 8, la 11, la 12, la 14, la 15 e la 16 sono associate ad una più bassa espressione fenotipica e ad una ridotta attività enzimatica.⁽²⁸⁾ A differenze del CYP2D6 gli effetti funzionali in vivo delle varianti alleliche non sono state ancora ben identificate e richiedono ulteriori chiarimenti specialmente tra le diverse popolazioni etniche.⁽²⁹⁾

La codeina, la diidrocodeina, l’ossicodone e l’idrocodone sono direttamente coinvolti dal metabolismo prevalente del CYP2D6; il tramadolo subisce il metabolismo anche di CYP2B6 e CYP2C19, ma in misura minore rispetto al CYP2D6; il metadone viene trasformato in metaboliti più attivi come il 2- etilidene- 1,5 dimetil-3,3 difenilpirrolidina (EDDP) prevalentemente dal citocromo CYP3A4, in seconda battuta dal CYP2B6 e soltanto in bassa percentuale dal CYP2D6(Tab.1).^{(30-31-32-33-34-35)}

Tab. 1. Substrati oppioidi del citocromo P450⁽³⁶⁾

XXX = via metabolica principale; XX= via metabolica secondaria.

UGTs.
L’UGT2B7 media prevalentemente la formazione di glucuronidi dalla buprenorfina, codeina, diidrocodeina, diidromorfina, idromorfone, morfina (3- e 6-glucuronide), naloxone, naltrexone e ossimorfone facilitando la loro eliminazione.⁽³⁷⁾ L’influenza delle varianti alleliche polimorfiche è ancora poco chiara.

I trasportatori degli oppioidi.
Esistono due differenti sistemi di trasportatori cellulari per gli oppioidi, il cui ruolo è quello di permettere l’ingresso e l’uscita delle molecole attraverso le membrane biologiche. I due principali gruppi sono rappresentati dalla superfamiglia dei trasportatori di efflusso (sistema ABC che lega l’ATP) e la superfamiglia dei trasportatori di influsso con il carrier di soluto (SLC).⁽²⁾

1. Trasportatori di efflusso abc – abcb1 (p-glicoproteina)
La superfamiglia dei trasportatori di efflusso ABC consiste di circa 50 tipi di trasportatori divisi in 7 sub-famiglie. Il trasportatore meglio caratterizzato è l’ABCB1 (detto anche MDR1 o P-glicoproteina/P-gp). La P-gp ha una distribuzione tissutale molto vasta ed è ampiamente espressa nella membrana apicale delle cellule epiteliali, ma anche negli endoteli capillari della barriera ematoencefalica e della barriera del fluido cerebro-spinale.⁽³⁸⁾ La funzione della P-gp è di ridurre l’accumulo di alcuni farmaci a livello intracellulare o d’organo attraverso un sistema di efflusso attivo, così da ridurre i livelli effettivi di farmaco nel sito target.⁽³⁶⁾ Morfina, metadone, loperamide, fentanyl e gli stessi oppioidi endogeni sono substrati di questo sistema di trasporto.⁽³⁹⁾ Particolare attenzione deve essere posta nell’attribuire i substrati oppioidi al legame con la P-gp poiché la maggior parte dei risultati sperimentali non è stata ottenuta in modelli umani.⁽⁴⁰⁾ La P-gp è importante nello studio della farmacogenetica degli oppioidi a causa della significativa variabilità inter-individuale nell’espressione e nella funzionalità della proteina stessa. Ad esempio l’espressione dell’mRNA ABCB1 nel fegato in soggetti sani può variare di 200 volte, con corrispondente variazione del livello proteico da 20 a 50 volte.⁽⁴¹⁾ Analogamente l’espressione della P-gp varia da 2 a 10 volte a livello intestinale.⁽⁴²⁾ Questa variabilità è probabilmente sostenuta dalla presenza di polimorfismi del gene ABCB1. Il gene ABCB1 che codifica per la proteina P-gp è altamente polimorfico, con più di 100 SNPs identificate, e ciascuna può determinare cambiamenti dell’espressione e/o della funzione del trasportatore. La posizione e la frequenza dei più comuni SNPs del gene ABCB1 sono stati descritti in recenti review da Kerb e Cascorbi.^(43-44) Il più studiato polimorfismo genetico dell’ABCB1 è il SNP posizionato nell’esone 26 e denominato C3435T, che è stato osservato nel 50-60% della popolazione caucasica, nel 40-50% degli asiatici e nel 10-30% degli Africani.⁽⁴⁵⁾ Nella popolazione Caucasica degli studi hanno rivelato che la variante allelica si associa ad una riduzione della produzione di mRNA e dell’espressione proteica nel rene⁽⁴⁶⁾, nei linfociti⁽⁴⁷⁾, negli epatociti⁽⁴⁸⁾, nella placenta⁽⁴⁹⁾ e nel duodeno.⁽⁵⁰⁾ L’effetto di queste alterazioni non è però stato descritto in maniera univoca, e richiede ulteriori conferme.^(41-51) Nonostante ciò Wang et al⁽⁵²⁾ hanno dimostrato con forte evidenza che il SNP 3435 può alterare la stabilità dell’ABCB1 mRNA, rivelando che la variante allelica 3435T è associata a bassi livelli di mRNA come risultato di un effetto sulla struttura secondaria dell’mRNA stesso. La differente espressione di P-gp potrebbe avere un impatto sull’assorbimento e sulla distribuzione del farmaco determinando un più elevato assorbimento e concentrazioni plasmatiche più elevate dello stesso.⁽³⁶⁾ Nel caso degli oppioidi, nei soggetti sani, gli effetti della loperamide (farmacocinetica ed effetti collaterali) non sono sembrati significativamente correlati alla variante 3435 di ABCB1.⁽⁵³⁾ In presenza di inibitori come la quinidina, pare che questi trasportatori possano essere di fondamentale importanza nella distribuzione del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica in presenza di altri farmaci inibitori o capaci comunque di specifiche interazioni.⁽²⁾ Inoltre sono stati osservati numerosi SNPs nel gene ABCB1, con significativo linkage disequilibrium all’interno del gene ABCB1.⁽⁵⁴⁾ Ad esempio, sebbene Skarke et al⁽⁵⁵⁾ hanno trovato che l’assorbimento e gli effetti sul SNC della loperamide orale non sono significativamente associati alla variante 3435 del gene ABCB1, lo studio di alcuni aplotipi formati dagli SNP 2677 e 3435 rivela che i soggetti portatori presentano una concentrazione plasmatica significativamente più elevata di loperamide dei non portatori. Similmente Coulbault et al ⁽⁵⁶⁾ hanno trovato che, in relazione agli effetti collaterali della morfina (antiemesi postoperatoria), il diplotipo GG2677/CC3435 mostra un valore predittivo migliore rispetto ai singoli SNPs analizzati separatamente. Questi risultati non sono stati confermati in altri studi per altri oppiacei.⁽⁵⁴⁾

I risultati degli studi sulla farmaco genetica del gene ABCB1 indicano che sebbene i polimorfismi in posizione 2677 e 3435 possono essere fondamentali nel determinare variazioni nel trasporto degli oppioidi, il controllo dell’effetto di altri concomitanti polimorfismi rappresenta un punto critico. Inoltre differenze etniche sono state osservate sia per i SNPs ABCB1 che per gli aplotipi e dovrebbero essere considerate negli studi di farmaco genetica del gene.^(45-57) Una pletora di modulatori di varia origine, compresi i differenti oppioidi, sono capaci di inibire o indurre la P-gp e quindi potrebbero essere importanti fattori che caratterizzano il ruolo farmacogenetico della P-gp nell’azione degli oppioidi.⁽⁵⁸⁾ Infine la presenza di trasportatori differenti in ingresso ed in uscita per gli oppioidi rappresentano un ulteriore elemento di confondimento, soprattutto se tali trasportatori mostrano polimorfismi genetici.^(59-60)

1 a. Trasportatori di efflusso ABC: ABCC (proteine associate alla resistenza multi-farmaco o proteine mdr).
Tra le proteine associate alla resistenza multi-farmaco della famiglia dei trasportatori di efflusso ABCC, l’ABBC1, l’ABBC2, e l’ABBC3 sono le proteine maggiormente coinvolte nel trasporto degli oppioidi. L’ABCC2 e l’ABCC3 mostrano specifica localizzazione apicale e basolaterale, rispettivamente nel cervello (solo ABCC2), fegato, intestino, rene e placenta, mentre l’ABCC1 è espresso in maniera ubiquitaria.⁽⁶¹⁾ Evidenza diretta del trasporto degli oppioidi da parte di ABCC è data soltanto per il peptide DPDPE in esperimenti condotti su frammenti epatici di ratti, che indicano che il trasportatore corrispettivo nell’uomo all’ABCC2 rappresenta il principale meccanismo di escrezione biliare del DPDPE.⁽⁶²⁾ Esistono inoltre evidenze di tipo indiretto del trasporto di altri oppioidi da parte di ABCC: morfina⁽⁶³⁾ (178) e vari peptidi oppioidi endogeni (endomorfina-1 e -2, met-enchefalina e TYR-MIF-1)⁽⁶⁴⁾. Sebbene siano stati individuati numerosi SNPs per ABCC1, ABCC2 e ABCC3 nei geni umani⁽⁶⁵⁾, pochi tra questi hanno dimostrato di avere conseguenze funzionali definite e rilevanti.

2.Trasportatori di uptake SLC–SLCO (polipeptidi di trasporto di anioni organici)
La famiglia dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici consiste nell’uomo di 9 isoforme delle quali SLCO-1A2 e SLCO- 1B3 sono quelle maggiormente implicate nel trasporto degli oppioidi. La SLCO-1A 2 è espressa nel fegato, nel polmone, nel rene e nei testicoli, ed è localizzata prevalentemente nelle membrane basolaterali delle cellule endoteliali dei capillari cerebrali⁽⁶⁶⁾, e per tale motivo può giocare un ruolo critico nel determinare il passaggio dei substrati oppioidi nel SNC. Al contrario SLCO-1B3 è espresso quasi esclusivamente nelle membrane basolaterali degli epatociti, dove estrae i substrati dal sangue venoso portale.⁽⁶⁷⁾ Sono stati testati pochi peptidi oppioidi come substrati di questi trasportatori: entrambi i trasportatori sembrano coinvolti nell’uptake del peptide DPDPE^(66-67), mentre la deltorfina II rappresenta il substrato solo di SLCO-1A2.⁽⁶⁶⁾ Non sono stati ancora condotti studi sui farmaci.

Il più importante studio sulla farmaco genetica di SLCO-1A2 è stato condotto da Lee et al.⁽⁶⁸⁾, che hanno individuato sei polimorfismi non sinonimi nella regione codificante del gene tra individui di differenti origini etniche. Di questi polimorfismi, la variante A516C e A404T hanno dimostrato di ridurre marcatamente la capacità di uptake per deltorfina II e DPDPE. Una rara mutazione G522C (<2% nella popolazione caucasica) è stata identificata in SLCO 1B3, e comporterebbe in una ritenzione intracellulare del trasportatore e di conseguenza l’abolizione delle capacità di trasporto biliare.⁽⁶⁹⁾

Altri target degli oppioidi.
COMT. La catecol – O- metil- transferasi metabolizza noradrenalina, adrenalina e dopamina. Rakvag et al⁽⁷⁰⁾ hanno dimostrato una riduzione dei dosaggi orali di morfina in pazienti affetti da cancro ed eterozigoti per la variante A1222G da 155+/- 160 a 95+/- 99 mg/die. Questi risultati non sono stati confermati da Ross et al.⁽⁷¹⁾, i quali non hanno trovato un’associazione tra la dose di morfina ed il genotipo della COMT. I dati mostrano che i pazienti in cui si osserva uno switch ad un oppioide alternativo a causa di effetti collaterali presentano una frequenza aumentata per il SNP C7370G .
MC1R. Mogil et al.⁽⁷²⁾ utilizzando un modello di dolore termico ischemico ad un arto hanno dimostrato che con pentazocina e M6G si presenta un effetto analgesico significativamente maggiore nelle femmine con due varianti alleliche rispetto a quelle con uno o nessuna variante allel ica o rispetto agli uomini. Questa differenza sesso-specifica sembra essere legata al sistema oppioide K.⁽³⁶⁾
Beta-Arrestina 2. In uno studio che ha coinvolto 162 pazienti affetti da dolore da cancro severo, 39 dei quali incapaci a tollerare morfina, si è verificata una significativa associazione tra il numero di coloro in cui si osservava uno switch ad un oppioide alternativo ed i portatori della variante genica della beta arrestina-2 (P<0.05). In questo contesto sarebbero gli elementi del segnale intracellulare ad influenzare la risposta agli oppioidi.⁽⁷³⁾

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per citare questo articolo:
Sanna D. Farmacogenomica degli oppioidi. Polimorfismi recettoriali, metabolismo e trasportatori
[http://www.biomedit.it/rivista/2009-10-02.asp]

Data di pubblicazione: 02/10/2009