La metformina aumenta la produzione dei peptidi amiloidi responsabili della malattia di Alzheimer.

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia senile caratterizzata da progressiva perdita delle funzioni cognitive; si associa alla presenza di un elevato numero di placche beta-amiloidi nella corteccia cerebrale e nella sostanza grigia sottocorticale. Le cause dell'insorgenza di questa malattia non sono ancora del tutto chiare sebbene numerose evidenze suggeriscono che alcuni determinanti genetici possano giocare un ruolo importante; esistono infatti forme precoci, molto rare, dovute alla presenza di mutazioni genetiche ereditarie. Nella forma comune, che insorge dopo la sesta decade di vita, si osservano alterazioni genetiche nella linea somatica, alcune delle quali sono state recentemente caratterizzate; in particolare, sul cromosoma 21 è presente il gene che codifica per il precursore proteico dell'amiloide (APP) che si accumula nell'encefalo dei soggetti con morbo di Alzheimer.

Numerose evidenze epidemiologiche e cliniche suggeriscono che il morbo di Alzheimer abbia bisogno, per manifestarsi, di un ambiente genetico permissivo e della contemporanea presenza di fattori ambientali scatenanti. Ad esempio si osserva una certa associazione tra alimentazioni ricche in grassi saturi ed insorgenza della malattia o, in generale, tra obesità ed insorgenza della malattia. Un'associazione piuttosto evidente, ormai nota, è quella tra diabete di tipo 2 e AD. In effetti studi molecolari indicano che l'insulina influenza il metabolismo di APP nei neuroni, nello specifico determinando un abbassamento dei precursori beta amiloidi.

Un gruppo di ricercatori pubblica su PNAS i risultati di una ricerca finalizzata a rispondere alla domanda se la metformina possa influenzare in modo positivo o negativo il metabolismo dei precursori beta-amiloidi. La metformina è un molecola che agisce come insulino-sensibilizzatore (aumenta la risposta all'insulina determinando un incremento della captazione cellulare di glucosio) determinando così un abbassamento della concentrazione plasmatica di glucosio e quindi di insulina oltre che diminuendo la produzione epatica del glucosio stesso (neoglucogenesi). E' un farmaco utilizzato da oltre cinque decadi come ipoglicemizzante orale nel trattamento del diabete di tipo 2, e, per i suoi effetti anoressizzanti e di miglioramento dell'insulino-resistenza, è spesso utilizzato anche per il trattamento farmacologico dell'obesità. Inoltre, per i suoi effetti nel determinare un miglioramento del profilo di sensibilità all'insulina, l’uso della metformina si recentemente è esteso in altri stati patologici legati all'insulino-resistenza, come la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

I ricercatori guidati da Francesca-Fang Liao hanno osservato che la metformina incrementa significativamente la generazione sia intracellulare che extracellulare dei precursori beta-amiloidi. Gli effetti sono mediati dalla regolazione positiva (incrementale) che la metformina svolge sulla beta-secretasi BACE1 , enzima coinvolto nella produzione delle placche amiloidi a partire dai precursori APP. La regolazione avviene a livello della trascrizione di BACE1 e si traduce in un incremento del prodotto proteico e della sua attività. A differenza dell'insulina, la metformina non esercita invece alcun effetto positivo sulla degradazione delle beta-amiloidi. Sebbene l'insulina e la metformina svolgano un ruolo opposto sulla generazione delle proteine beta-amiloidi, se usate in modo combinato si osserva una riduzione delle beta-amiloidi dovuta ad una azione dell'insulina potenziata dalla metformina. Gli autori concludono che tali osservazioni sperimentali suggeriscono che l'uso di metformina come monoterapia nei soggetti con diabete di tipo 2 (oltre che in soggetti con altre condizioni patologiche) può determinare conseguenze dannose.

Bibliografia:
Chen Y.. et al Antidiabetic drug metformin (GlucophageR) increases biogenesis of Alzheimer's amyloid peptides via up-regulating BACE1 transcription. PNAS 106; 3907-3912, 2009.

per citare questo articolo:
Buonsanti G. La metformina aumenta la produzione di peptidi amiloidi responsabili della malattia di Alzheimer.
[http://www.biomedit.it/rivista/2009-03-27.asp]

Data di pubblicazione: 27/03/2009