DIFETTI DELLA FASE PLASMATICA

I difetti della fase plasmatica della coagulazione che si traducono in un’attivazione non fisiologica dei meccanismi di coagulazione sono generalmente indicate come “trombofilie ereditarie”. Le principali patologie che determinano una predisposizione congenita allo sviluppo di fenomeni trombotici sono:

- Deficit di antitrombina. E’ una condizione che si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta. Ad oggi sono state identificate numerose mutazioni nel gene che porta alla biosintesi dell’antitrombina. La diagnosi viene posta semplicemente sulla base dell’attività proteica. Le alterazioni possono essere di tipo I (alterazioni quantitative: ridotta produzione di antitrombina) o di tipo II (alterazioni qualitative: inefficacia dell’antitrombina prodotta, sebbene in quantità normali). La condizione di omozigosi per le alterazioni di tipo I sono incompatibili con la vita, mentre la condizione di omozigosi per le alterazioni di tipo II predispongono a gravi episodi trombofilici.

- Deficit di proteina C della coagulazione. E’ una condizione che si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta. Diverse mutazioni sono state descritte in grado di determinare un deficit di proteina C della coagulazione. Le alterazioni possono essere di tipo I (alterazioni quantitative: ridotta produzione di proteina C) o di tipo II (alterazioni qualitative: inefficacia della proteina C prodotta, sebbene in quantità normali). La diagnosi si basa sul dosaggio di laboratorio della proteina; si è osservato che la metà circa dei portatori di deficit di proteina C della coagulazione vanno incontro a trombosi giovanili (sotto i 45 anni), anche in assenza di fattori di rischio aggiuntivi, quali il fumo, l’uso di contraccettivi orali e la gravidanza. La presenza di mutazioni in omozigosi o eterozigoti combinate è un fenomeno estremamente grave sebbene raro.

- Deficit di proteina S della coagulazione. Essendo la proteina S un cofattore della proteina C, una sua carenza determina un quadro clinico del tutto analogo a quello già descritto per la proteina C. Anche in questo caso la condizione si trasmette come carattere autosomico dominante.

- Resistenza alla proteina C attivata (APC)/Mutazione del fattore V Leiden. Questa condizione è piuttosto frequente nella popolazione con una prevalenza del 2-16% nella popolazione generale e 18-40% nelle famiglie di trombofilici. Si tratta di una mutazione del gene responsabile della biosintesi del fattore V; questa mutazione rende il fattore V resistente alla degradazione da parte della proteina C attivata: il fattore V resiste nel suo stato attivo con conseguente effetto pro-coagulante. Nei pazienti eterozigoti per la mutazione si osserva un incremento del rischio di trombosi di circa 7 volte rispetto alla popolazione generale, mentre è di 80 volte aumentato il rischio per i portatori della mutazione allo stato omozigote. Queste stime incrementano ulteriormente in presenza di fattori di rischio aggiuntivi, come la gravidanza e l’uso di contraccettivi orali.

- Mutazione 20210GA della protrombina. La mutazione nella posizione 20210 del gene per il fattore II (o protrombina) determina un incremento dei livelli di biosintesi della protrombina, con conseguente effetto pro-coagulante. Questa alterazione è presente nel 2% della popolazione generale, ed i portatori hanno un rischio incrementato di sviluppare eventi trombociti soprattutto in associazione ad altri fattori quali la gravidanza o l’uso di contraccettivi orali.

- Iperomocistineinemia. L’omocisteina è un intermedio nella via metabolica che porta alla trasformazione della metionina in cisteina. Elevati valori di omocisteina in circolo sono associati ad un incremento del rischio trombotico (forse a causa della tossicità dell’omocisteina nei confronti della parete dei vasi). Incrementi dei livelli di omocisteina possono verificarsi in caso di deficit di vitamina B12 ed acido folico ma anche in caso di deficit di un enzima, la metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) che, utilizzando la vitamina B12 e l’acido folico come cofattori, opera una trasformazione biochimica (la trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metilentetraidrofolato) importante nel processo di trasformazione dell’omocisteina in metionina. Una mutazione nel gene responsabile della biosintesi del MTHFR (detta in sigla C677T dal momento che determina la sostituzione di una Citosina in Timida alla posizione 677 del gene) può determinare la formazione di un enzima con ridotta attività e, di conseguenza, un incremento dei livelli di omocisteina circolante. Nei portatori di questa mutazione l’attività è ridotta del 50% e può raggiungere attività anche inferiori al 30% in condizioni di esposizione al calore (si parla di variante “termolabile”). La frequenza di questa mutazione è molto alta nella popolazione: in Europa si stima possano essere portatori in eterozigoti il 42-45% degli individui ed in omozigosi il 12-13% degli individui. La mutazione C677T viene pertanto definita polimorfismo genetico. Essere portatori di questo polimorfismo non determina necessariamente lo status di paziente trombofilico: solo in particolari condizioni, infatti, la ridotta attività enzimatica si associa ad elevati livelli di omocisteina, che rappresentano il vero fattore di rischio. Oltre a questa mutazione ve ne sono altre, molto rare e trasmesse con modalità autosomica recessiva, che possono determinare una più sensibile riduzione dell’attività enzimatica, fino a valori inferiori al 20%: in questo caso il quadro sintomatologico è grave ed è caratterizzato da ritardo nello sviluppo psicomotorio e fenomeni trombotici.

Menu di navigazione:

Fase vascolare
Fase piastrinica
Fase plasmatica

Patologie
Patologie da loss of function (perdita di funzione)
Difetti della fase vascolare
Difetti della fase piastrinica
Difetti della fase plasmatica
Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Patologie da gain of function (guadagno di funzione)
Difetti della fase piastrinica
Difetti della fase plasmatica

GLOSSARIO