LA FASE PLASMATICA

La fase plasmatica o coagulativa del processo emostatico è il fenomeno che coinvolge una serie di molecole ed è finalizzato alla trasformazione del fibrinogeno (una proteina solubile presente in grandi quantità nel circolo sanguigno) in un coagulo di fibrina, una trama densa di natura proteica che occlude completamente il sito di rottura del vaso. Naturalmente parte importante del fenomeno è rappresentata, a riparazione del vaso avvenuta, dalla successiva rimozione del tappo di fibrina, fenomeno noto come fibrinolisi, che si conclude con il ripristino della situazione iniziale (restitutio ad integrum). Una serie di meccanismi tiene costantemente sotto controllo questo potente sistema di formazione di tappi coagulativi, per evitare che l’attivazione della coagulazione avvenga quando non ce n’è bisogno, con conseguente formazione di occlusioni di vasi sanguigni.
La cascata coagulativa.
La fase plasmatica si caratterizza per il suo funzionamento “a cascata”: una proteina viene attivata e la sua attivazione determina la trasformazione di una seconda proteina dalla forma inattiva alla forma attiva, a sua volta in grado di attivare una terza proteina e così via. La successione degli eventi è estremamente specifica, per cui la prima proteina non può attivare la terza. La catena di reazioni non avviene in soluzione ma solo su una superficie, come quella del vaso danneggiato che fornisce la base di appoggio necessaria per l’incontro di queste proteine e la loro attivazione a cascata. L’attivazione avviene in presenza di molecole coadiuvanti, dette cofattori come il Tissue Factor (TF) il quale in condizioni normali il TF si trova nella parete dei vasi ma, esposto in seguito a lesione, svolge il suo ruolo di attivatore di un importante passaggio della cascata coagulativa, l’attivazione del fattore VII il quale, attivato, determina l’attivazione del fattore X. Il fattore X attivato, in presenza di calcio e fattore V attivato, trasforma il fattore II (o protrombina) in fattore II attivato (trombina); la trombina è responsabile della trasformazione finale del fibrinogeno in fibrina.
E’ prassi comune individuare due cascate di eventi che possono portare alla coagulazione, dette via “intriseca” e via “estrinseca” che convergono poi in una via “comune”, quella che dal fattore X attivato porta alla trasformazione della protrombina in trombina la quale è l’effettore finale della trasformazione del fibrinogeno in fibrina. Secondo questo schema la via “intrinseca” avverrebbe sostanzialmente in vitro, quando il sangue viene a contatto con una superficie dotata di carica negativa (infatti viene detta anche attivazione attraverso la fase di contatto). Nella via intrinseca il fattore XII attivato attiva il fattore XI, il quale attiva il fattore IX il quale attiva infine il fattore X per confluire nella via comune già descritta sopra. La via estrinseca sarebbe invece la cascata coagulativa che si verifica in vivo, nell’organismo, in cui l’elemento chiave è la tromboplastina, una molecola costituita da una parte proteica (il Tissue Factor) e da una parte lipidica; la tromboplastina, rilasciata dal vaso danneggiato, attiva il fattore VII, il quale attiva il fattore X per convergere quindi nella via comune già descritta sopra.
Questa classica suddivisione nelle due cascate coagulative non spiega tuttavia alcune osservazioni come quella che pazienti con carenze congenite di fattore XII non mostrano disordini emorragici mentre al contrario difetti nel fattore IX determinano un quadro clinico particolarmente grave, pur trovandosi entrambi i fattori nella stessa linea diretta della cascata coagulativa; questo riscontro può essere spiegato grazie al fatto che il Tissue Factor può attivare esso stesso il fattore IX, saltando così l’attivazione da parte del fattore XII: questa ed altre osservazioni lasciano supporre che le due vie classiche della cascata coagulativa sono in definitiva solo suddivisioni schematiche ma che nella realtà il processo è “interlacciato” a più livelli.
In condizioni fisiologiche dunque il Tissue Factor attiva il fattore VII il quale, attivato, provvede all’attivazione del fattore IX, il quale attiva il fattore X che, in presenza di fattore V trasforma la protrombina in trombina; l’amplificazione avviene anche grazie al fatto che il fattore VII è in grado di attivare il fattore X e che la trombina è in grado di attivare il fattore VIII (cofattore del IX), il fattore V (cofattore del X) ed il fattore XI che attiva anch’esso il fattore X. La repentina disponibilità di elevate quantità di trombina rendono quindi possibile la trasformazione del fibrinogeno in fibrina.
Il fibrinogeno è una proteina composta da tre sub-unità proteiche detta alfa, beta e gamma: l’unione di due di questi trimeri forma la molecola di fibrinogeno. La trasformazione del fibrinogeno nel coagulo di fibrina è un processo in tre tappe: in una prima fase la trombina opera una scissione proteolitica di alcuni segmenti del fibrinogeno, producendo due tipi di frammenti, il fibrinopeptide A ed il fibrinopeptide B e liberando i monomeri di fibrina i quali tendono a polimerizzare tra loro, unirsi cioè come i pezzi di un lego in cui ogni elemento ne lega altri due (seconda fase); in una terza fase il fattore XIII, attivato sempre dalla trombina, si occupa di stabilizzare i monomeri di fibrinogeno unendoli con legami chimici covalenti.
Meccanismi di controllo della coagulazione.
Diverse molecole svolgono un ruolo anticoagulante. Innanzitutto la stessa fibrina svolge un ruolo di inattivatore della trombina, quindi man mano che il tappo coagulativo si forma aumenta anche lo stimolo allo spegnimento della cascata coagulativa. L’antitrombina è un’altra proteina in grado di inibire la trombina ma anche il fattore X attivato. Ancora, la proteina C della coagulazione, grazie anche all’intervento della proteina S della coagulazione, è in grado di operare un’inibizione sia sul fattore V attivato che sul fattore VIII. Infine, il TFPI (Tissue Factor Pathway Inibitor) è in grado, legando il fattore X attivato e portandosi nel sito di legame del Tissue Factor per il fattore X, di bloccare il complesso TF-fattore X.
Fibrinolisi.
Una volta fermata l’emorragia attraverso la cascata coagulativa il vaso danneggiato viene riparato; in questa fase un’altra proteina, il plasminogeno, viene trasformato in plasmina per mezzo del cosiddetto fattore tissutale del plasminogeno t-PA. La plasmina è la proteina che degrada il coagulo di fibrina, provvedendo infine al completo ripristino della situazione precedente alla lesione vascolare.