Intervista alla dott.ssa Stefania Gonfloni

19 Ottobre, 2009

Presentiamo qui un'intervista alla dottoressa Stefania Gonfloni, del Dipartimento di Biologia dell'Università "Tor Vergata" di Roma, prima firma di un articolo pubblicato sul numero di settembre 2009 della prestigiosa rivista scientifica Nature Medicine nel quale vengono presentati i risultati di una interessante ricerca in campo oncologico. I ricercatori italiani hanno studiato il meccanismo biologico che causa l'infertilità femminile di natura iatrogena, causata cioè dall'assunzione di farmaci, nella fattispecie di farmaci utilizzati nella chemioterapia citostatica dei tumori. Lo studio getta una nuova luce sulla possibilità di preservare l'apparato riproduttivo femminile durante una chemioterapia consentendo così alla paziente di mantenere la fisiologia gonadica inalterata anche al termine del trattamento oncologico.

• Dottoressa Gonfloni, quale meccanismo molecolare provoca l'insufficienza ovarica e la sterilità nelle donne trattate con un comune agente chemioterapico come il cisplatino?
  > Il cisplatino è classificato come un agente alchilante ed è in grado di indurre rotture del DNA. L'utilizzo di agenti alchilanti come chemioterapici è associato ad un rischio più alto di insufficienza ovarica, poiché essi risultano essere particolarmente tossici per gli ovociti quiescenti della riserva ovarica.
  
  
• Quale proteina emerge, dai vostri studi, come molecola cruciale nella catena di eventi che porta alla morte cellulare programmata (apoptosi)?
  > Nei nostri studi abbiamo descritto la via biochimica di segnale che vede le proteine c-Abl e TAp63 coinvolte nel meccanismo di degenerazione e morte cellulare programmata (apoptosi) degli ovociti in risposta al trattamento con il cisplatino. L'apoptosi dell'ovocita in seguito a rotture del DNA può essere considerata un meccanismo di sicurezza per garantire l'integrità del genoma necessaria per la vita e lo sviluppo corretto di un individuo. Studi genetici avevano in precedenza suggerito che la proteina TAp63 potesse svolgere un ruolo di guardiano del genoma per le cellule germinali femminili, determinando l'attivazione dell'apoptosi in seguito a danni subìti dal DNA cellulare. Tuttavia non era stata descritta in dettaglio la catena degli eventi necessaria per attivare tale funzione.
  
  
• La proteina TAp63, per svolgere il suo ruolo, deve essere modificata tramite fosforilazione: quale proteina si occupa, a monte del processo, di tale fosforilazione?
  > I nostri studi dimostrano che l'attivazione della proteina TAp63 avviene ad opera dell'enzima c-Abl la cui attività catalitica è risultata cruciale nell'attivazione della risposta al trattamento con agenti chemoterapici quali il cisplatino. Abbiamo cioé osservato che l'enzima c-Abl fosforila TAp63 in alcuni residui di tirosina (presenti nel suo dominio di attivazione transcrizionale) e che tale fosforilazione è un evento necessario per guidare l'espressione di geni coinvolti nei meccanismi di morte cellulare programmata.
  
  
• Riassumendo quanto ci ha detto finora, la cellula avverte il danneggiamento al DNA arrecato dal cisplatino e mette in moto un meccanismo molecolare che prevede la fosforilazione da parte di c-Abl della proteina TAp63 la quale, a sua volta, induce la morte cellulare programmata, o apoptosi: un meccanismo di estrema difesa messo in atto dalle cellule per evitare la propagazione di una linea cellulare con un DNA danneggiato. E' possibile bloccare tale processo di fosforilazione della proteina TAp63 da parte di c-Abl, bloccando in definitiva il processo apoptotico in seguito all'esposizione al cisplatino?
  > L'attività di c-Abl è essenziale per il processo di apoptosi e bloccando farmacologicamente l'attività di c-Abl con un inibitore specifico (Imatinib) un numero minore di ovociti della riserva follicolare va incontro a degenerazione e morte dopo chemioterapia. Abbiamo anche dimostrato che il trattamento con l'imatinib ha un effetto positivo sulla durata della vita riproduttiva contrastando la sterilità indotta dalla chemoterapia in un sistema murino.
  
  
• Quali pensa possano essere le possibili applicazioni cliniche delle vostre osservazioni sul modello animale?
  > Le nostre ricerche sono appena cominciate ed hanno offerto un suggerimento e una valida alternativa alle tecniche fino ad ora utilizzate per proteggere la fertilità femminile durante i trattamenti chemioterapici. Dobbiamo valutare se l'inibizione farmacologica di c-Abl con l'Imatinib può essere usata per proteggere le ovaie dall'effetto tossico dei trattamenti chemioterapici senza interferire e compromettere le cure anti cancro. L'applicazione di queste osservazioni ai pazienti e la progettazione di studi clinici potrebbero richiedere lo sviluppo di strategie di somministrazione mirata (locale e diretta solo alle gonadi) del farmaco Imatinib al fine di evitare qualsiasi interferenza potenziale con la terapia sistemica anti cancro.
  
  

Ringraziando la dott.ssa Stefania Gonfloni ed il suo gruppo di ricerca per l'importante successo sperimentale conseguito la redazione di biomedit rimanda alla consultazione dell'articolo originale:

Stefania Gonfloni, Lucia Di Tella, Sara Caldarola, Stefano M. Cannata, Francesca G. Klinger, Claudia Di Bartolomeo, Maurizio Mattei, Eleonora Candi, Massimo De Felici, Gerry Melino & Gianni Cesareni."Inhibition of the c-Abl-TAp63 pathway protects mouse oocytes from chemotherapy-induced death". Nature Medicine (2009) 15: 1179-1185

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