Intervista alla dott.ssa Désirée Bonci

2 Febbraio, 2009

Presentiamo qui un'intervista alla dottoressa Désirée Bonci, del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare dell'Istituto Superiore di Sanità, autrice principale di un articolo pubblicato nel numero di novembre 2008 della prestigiosa rivista Nature Medicine in cui sono presentati i risultati di una ricerca sul carcinoma della prostata. Il carcinoma della prostata è la più comune forma di neoplasia negli uomini sopra i 50 anni, con una incidenza che aumenta progressivamente ad ogni decennio di vita ed è una delle principali cause di morte per cancro. Diversi sforzi sono oggi finalizzati all'individuazione di bersagli molecolari per una terapia mirata del carcinoma della prostata. I ricercatori coordinati dal prof. Ruggero De Maria hanno condotto una ricerca che ha consentito di individuare due nuove molecole, i due due microRNA miR15a e miR-16-1, che svolgono un ruolo cruciale nel controllo della proliferazione e dell'invasività di cellule di carcinoma della prostata e che quindi rappresentano due possibili bersagli molecolari per lo sviluppo di una terapia mirata di questo tipo di tumore.

• Dottoressa Bonci, cosa sono i microRNA?
  > I microRNA (miRNA) sono dei piccoli geni endogeni presenti nel nostro patrimonio genetico che invece di produrre proteine generano piccoli RNA di circa 22 paia di basi. Questi piccoli RNA sono dei controllori dei geni che comunemente vengono chiamati "codificanti" (codificanti: esercitano la loro funzione producendo proteine). Attraverso legami in siti specifici i microRNA esercitano la loro funzione regolatrice bloccando la traduzione degli mRNA dei geni bersaglio. Questi piccoli RNA rappresentano un sofisticato controllo molecolare fortemente conservato nelle varie specie. La loro scoperta ha cambiato il punto di vista della scienza che semplificava i meccanismi biologici in gene-mRNA-proteina.
  
  
• Quali osservazioni vi hanno indotto a supporre che i microRNA potessero essere coinvolti nella patogenesi del carcinoma della prostata?
  > La nostra ipotesi di lavoro è nata dall'analisi di uno studio condotto in pazienti con leucemia linfoide cronica nei quali si riportava una aberrazione cromosomica frequente nelle forme più gravi; tale aberrazione era rappresentata dalla delezione della regione 13q14. Questa stessa regione è perduta nel cancro della prostata e correla fortemente con la aggressività del tumore. Ciò suggerisce che tale regione ospita geni in grado di regolare la proliferazione cellulare; in questa regione genomica risiedono in particolare i microRNA miR-15a e miR-16.
  
  
• Attraverso quali osservazioni avete confermato il coinvolgimento dei microRNA miR15a e miR-16-1 nel carcinoma prostatico?
  > Abbiamo valutato 35 pazienti con diverse tecniche molecolari ed abbiamo riscontrato perdita dei miR-15a e miR-16 nell'80% dei casi più aggressivi.
  
  
• A questo punto il vostro obiettivo è stato quello di comprendere i meccanismi molecolari governati da miR15a e miR-16-1; per farlo avete creato con tecniche di ingegneria genetica dei costrutti in grado di distruggere e successivamente ripristinare la funzione dei due microRNA in linee cellulari di carcinoma della prostata: cosa avete osservato?
  > Abbiamo visto che cellule normali assumevano un fenotipo simile al tumorale quando venivano repressi o sequestrati miR-15a e miR-16. Inoltre cellule tumorali con livelli di miR-15a e miR-16 paragonabili al normale aumentavano la loro aggressività quando questi miRNA venivano soppressi.
  
  
• miR15a e miR-16-1 si comportano dunque come geni oncosoppressori, in grado cioè di regolare negativamente la proliferazione cellulare: come svolgono questa funzione nella cellula?
  > I miR-15a e miR-16 agiscono come oncosoppressori controllando a loro volta dei geni chiave nella biologia cellulare; infatti nel nostro studio sono risultati geni bersaglio cyclina D1, Wnt3a e Bcl-2 il cui ruolo nel regolare positivamente la crescita e la proliferazione cellulare è ormai noto da tempo.
  
  
• Quali sono stati gli effetti della distruzione mirata della funzione di miR15a e miR-16-1 nel modello animale?
  > Il silenziamento mirato di miR-15a e miR-16 ha prodotto accelerazione della proliferazione cellulare con aumento della massa tumorale, acquisizione della capacità di formare tumori, aumento della migrazione ed invasività, resistenza alla morte cellulare.
  
  
• Il ripristino della funzione di miR15a e miR-16-1 nel modello animale si è rivelato in grado di arrestare l'iperproliferazione cellulare determinando un effetto antitumorale piuttosto potente. Quest' ultimo esperimento suggerisce interessanti prospettive in termini di utilità terapeutica del vostro lavoro di ricerca: quali pensa possano essere le ricadute in termini di pratica clinica della scoperta del ruolo di miR15a ed miR-16-1 nel carcinoma della prostata?
  > Sicuramente è un lavoro che può aprire nuove strade per la formulazione di nuovi farmaci. Inoltre può dare notevoli spunti per migliorare la diagnosi e prognosi del cancro alla prostata. In tal senso insieme al Prof. Ruggero De Maria ci stiamo muovendo per cercare di produrre un farmaco utilizzabile che rispetti i criteri di tossicità adeguati all'utilizzo nell'uomo. Questo richiederà un po' di tempo poiché verrà sperimentato su animali di grossa taglia, ma stiamo cercando di accelerare il più possibile. Inoltre stiamo pensando di far partire uno studio multicentrico su migliaia di pazienti per valutare l'effettivo utilizzo in diagnosi e prognosi.

Ringraziando la dottoressa Désirée Bonci e tutto il gruppo di ricerca che ha conseguito questo importante successo la redazione di biomedit.it rimanda alla consultazione dell'articolo originale:

Désirée Bonci, Valeria Coppola, Maria Musumeci, Antonio Addario, Raffaella Giuffrida, Lorenzo Memeo, Leonardo D'Urso, Alfredo Pagliuca, Mauro Biffoni, Catherine Labbaye, Monica Bartucci, Giovanni Muto, Cesare Peschle and Ruggero De Maria. "The miR-15a-miR-16-1 cluster controls prostate cancer by targeting multiple oncogenic activities". Nature Med (2008) 14:1271-1277

=====================================================
Per ricevere una notifica email di pubblicazione di un nuovo contributo è sufficiente iscriversi alla newsletter
Medici, biologi ed altri professionisti intenzionati a pubblicare un contributo su biomedit possono contattare la redazione attraverso questo modulo